Препарат Флуконазол Канон (50мг, 150мг) от производителя

Фармакодинамика

Противогрибковое средство. Производное триазола, проявляет противогрибковый эффект за счет блокады биосинтеза эргостерола клеточной мембраны грибов. «Мишень» для действия препарата — фермент 14-α-деметилаза.

14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием цитохром Р450. Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Флуконазол связывается с атомом железа гематиновой группы и инактивирует 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.

Снижение синтеза эргостерола, а также накопление 14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток.

Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол — препарат первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций итраконазолу. Флуконазол неэффективен при аспергиллезе.

Опыт применения микофлюкана (флуконазола) при лечении фарингомикоза

Проблема диагностики и лечения грибковых заболеваний ЛОР-органов остается актуальной, так как тенденция к снижению удельного веса данной патологии в структуре ЛОР-заболеваний в настоящее время отсутствует. Особенно в последние годы возросла заболеваемость фарингомикозами. Слизистая оболочка глотки, в том числе и миндалин, служит входными воротами для грибковой инфекции. Основными возбудителями микозов слизистой оболочки ротоглотки являются различные виды дрожжеподобных грибов рода Candida. Частота кандидозного фарингита и кандидозного тонзиллита за последние 10 лет резко возросла и составляет 30-45% в структуре инфекционных поражений глотки и миндалин [1, 2]. Рост числа больных фарингомикозами обусловлен существенным увеличением факторов риска их развития, среди которых ведущие позиции занимают ятрогенные иммунодефицитные состояния, возникающие вследствие массивной антибиотикотерапии, длительного использования глюкокортикоидных и иммуносупрессивных препаратов при онкозаболеваниях, болезнях крови, СПИДе, при трансплантации органов, а также в случаях, когда имеет место тяжелая соматическая патология, например сахарный диабет. При этом создаются оптимальные предпосылки для развития фарингомикоза, возбудителями которого являются оппортунистические грибы рода Candida, которые могут сапрофитировать на слизистой оболочке ротоглотки и в окружающей среде и при вышеперечисленных условиях активно размножаются, становятся патогенными.

Проблема выявления и рационального лечения фарингомикозов приобретает важное значение не только вследствие их все более широкого распространения, но также и потому, что грибковые хронические тонзиллиты и фарингиты протекают тяжелее, чем другие воспалительные процессы той же локализации, и могут явиться первичным очагом диссеминированного висцерального микоза, либо стать причиной грибкового сепсиса. Несмотря на создание и внедрение в клиническую практику большого числа местных и ряда системных противогрибковых препаратов, лечение кандидозного фарингита и кандидозного тонзиллита представляет собой достаточно сложную задачу. При этом проблематичным представляется подбор терапии для больных со сформировавшейся резистентностью грибов к различным антимикотическим средствам. Во многом это обусловлено естественной устойчивостью определенных видов грибов рода Candida к используемым в клинической практике противогрибковым препаратам. Большинство из них обладают в основном фунгистатическим действием, что и способствует формированию устойчивости к антимикотикам [4].

Как и другие препараты группы азолов, флуконазол угнетает образование эргостерола, основного компонента клеточной мембраны грибов, действуя на фермент 14a-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях — повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов приводит к гибели клетки гриба (фунгицидный эффект). В отличие от других азольных препаратов флуконазол обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам гриба.

Целью настоящей работы явилась оценка эффективности нового препарата из группы азолов микофлюкана в лечении кандидозных заболеваний ротоглотки.

Микофлюкан (флуконазол) — представитель класса триазольных противогрибковых средств — является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза начали действовать, необходимо обеспечить условия для их проникновения внутрь грибковой клетки, накопления в достаточной концентрации, перемещения к микросомам, на которых расположен фермент-мишень, и связь с этим ферментом [3]. Микофлюкан (флуконазол), разработанный (Индия), высоко эффективен при оппортунистических микозах. Высокую эффективность и хорошую переносимость микофлюкана (флуконазола) при приеме внутрь для лечения кандидозного вульвовагинита отметили А. С. Анкирская и соавторы [5], С. Н. Роговская и соавторы [6], В. П. Сметник и соавторы [3]. Для лечения фарингомикоза этот препарат не использовался. Нами были проведены клинические испытания микофлюкана в ходе терапии 44 больных с фарингомикозом, из них 28 человек — с грибковым хроническим фарингитом и 16 — с грибковым хроническим тонзиллитом. В число 28 пациентов с грибковым фарингитом входили 16 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 53 лет. Длительность заболевания составляла от 2 мес до 7 лет. Из 16 больных с хроническим грибковым тонзиллитом были обследованы 9 женщин и 7 мужчин в возрасте от 32 до 58 лет. Длительность заболевания — от 3 до 15 лет. Всем больным были проведены общие клинические и микологические исследования. Диагностика заболевания включала анализ результатов следующих исследований:

Изучение объективной клинической картины заболевания в очаге поражения, т. е. в месте обитания гриба, включая описание всех клинических проявлений, а также вид и характер патологического отделяемого.
Изучение особенностей гриба в патологическом материале методом микроскопического исследования нативных и окрашенных препаратов.
Выяснение культуральных особенностей гриба, предусматривающее описание первоначальных колоний грибов, полученных при посевах патологического материала на различные питательные среды.
Идентификация вида гриба с применением ряда сред и изучение как микроскопической картины гриба, особенностей его развития, так и его биологической активности.

Клиническое течение фарингомикоза у таких больных характеризовалось рядом особенностей. При хроническом грибковом тонзиллите основными жалобами больных являются боли в горле, ощущения инородного тела, покалывание, зуд в горле, жжение. Объективно: гиперемия, отечность дужек (как передней, так и задней) без видимой инфильтрации, что отличает грибковый процесс от бактериального; сами миндалины гиперемированы, лакуны расширены, слизистая оболочка частично эрозирована. Одним из характерных объективных признаков микотического заболевания миндалин является наличие налетов как на миндалинах, так и на дужках; иногда налеты распространяются и на другие отделы ротоглотки. Налеты образуются не только в период обострения, но и при отсутствии обострения хронического тонзиллита. Чаще всего они небольшого размера, точечные или островчатые, расположены около лакун миндалин, они беловатого цвета, творожистого характера, мягкие, легко снимаются. Для грибкового хронического тонзиллита характерны частые обострения (от 2 до 10 раз в год).

Грибковые хронические фарингиты отличаются от микоза миндалин в основном локализацией патологического процесса. Характерным клиническим признаком хронического фарингита грибковой этиологии является неравномерная гиперемия и инфильтрация слизистой оболочки задней стенки ротоглотки. На фоне субатрофии отмечаются увеличение боковых валиков и единичный, округлой формы инфильтративный воспалительный процесс в центре. Наличие небольших налетов также есть признак микотического фарингита. Характер воспаления — хронический, сопровождающийся частыми обострениями.

В результате микологической диагностики были установлены возбудители фарингомикоза у 44 больных. При грибковом фарингите — Candida albicans (22), Candida krusei (2), Candida tropicalis (3), Candida guilliermondi (1). При грибковом хроническом тонзиллите — Candida albicans (10), Candida stellatoidea (3), Candida intermedia (2), Candida pseudotropicalis (1). Всем больным назначали препарат микофлюкан перорально в дозе по 50 мг

1 раз в сутки. Продолжительность лечения при хроническом грибковом фарингите составила 14 дней, при грибковом хроническом тонзиллите — 20 дней.

Контрольное клиническое и микологическое обследование проводилось через 10 дней, через 1 мес и через 2 мес после приема препарата. Результаты лечения представлены в таблице.

Таким образом, в результате лечения 44 больных фарингомикозом микофлюканом излечение, подтвержденное микологическим и клиническим исследованиями, было достигнуто у 29 (65%), улучшение — у 14 (33%), не отмечено эффекта — у 1(2%) больного. При анализе результатов исследования отдельно по нозологическим группам (форма заболевания) удалось установить, что излечение грибкового процесса при кандидозном фарингите было достигнуто у 71% пациентов, а при кандидозном тонзиллите — у 56%. Это вполне объяснимо, поскольку грибковый хронический тонзиллит представляет собой более тяжелое заболевание, чем хронический грибковый фарингит, и терапия его сопряжена с большими трудностями и при применении других антимикотических средств редко бывает достаточно эффективной. Установлена отчетливая зависимость эффективности лечения от длительности заболевания. Во всех случаях, когда терапия была безрезультатной (1) или не было достигнуто полного излечения, длительность грибкового процесса составляла от 7 до 15 лет. Проведенное исследование не позволило выявить взаимосвязи между результативностью лечения и видом гриба — возбудителя заболевания. По-видимому, микофлюкан обладает фунгицидным действием на все виды Candida, которые были выявлены как возбудители фарингомикоза в настоящем исследовании.

Следует отметить хорошую переносимость препарата. При приеме микофлюкана не было зарегистрировано каких-либо побочных реакций и проявлений аллергии.

На основании всего вышеизложенного можно сделать вывод, что в целом положительный эффект от лечения микофлюканом 44 больных фарингомикозом был достигнут у 97% больных.

Нами также проведены сравнительные клинические исследования эффективности другого препарата азольного ряда — дифлюкана (флуконазола) . В настоящее время этот системный препарат широко используется при различных микозах, в основном кандидозной этиологии.

В сравнительных клинических испытаниях дифлюкана (флуконазола) приняли участие 27 больных фарингомикозом (15 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 58 лет) с длительностью заболевания от 3 мес до 8 лет. Возбудителями заболевания были Candida albicans (21), Candida stellatoidea (4), Candida krusei (2). У всех больных проводились общие клинические и микологические исследования, аналогичные тем, которые осуществлялись в ходе обследования больных при терапии микофлюканом. Лечение дифлюканом проводили в аналогичных дозах, что и при терапии микофлюканом, т. е. по 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составила: при хроническом грибковом фарингите — 14 дней, при хроническом грибковом тонзиллите — 20 дней.

В результате терапии 27 больных фарингомикозом препаратом дифлюкан излечение, подтвержденное микологическими и клиническими исследованиями, было достигнуто у 18 больных, улучшение — у 8 и без эффекта — у одного. Таким образом, излечения удалось достичь в 66% случаев, и в целом положительный эффект от лечения препаратом дифлюкан был получен у 96% больных фарингомикозом. Переносимость препарата оценивалась как хорошая. Только у трех больных в процессе лечения отмечались абдоминальные явления в виде тошноты, диспепсии, диареи.

Таким образом, при сравнительном анализе эффективности терапии препаратами класса азолов: микофлюканом и дифлюканом — были получены аналогичные результаты. Переносимость микофлюкана оказалась более высокой, так как ни в одном случае не было отмечено побочных реакций на фоне его приема, что в значительной степени повышает приверженность пациентов к лечению этим препаратом.

Таким образом, высокая эффективность препарата микофлюкан (флуконазол) при лечении больных фарингомикозом (положительный эффект 97%), его хорошая переносимость и удобство в применении (1 раз в сутки) позволяют считать это лекарственное средство наиболее перспективным при терапии хронического тонзиллита и хронического фарингита кандидозной этиологии.

Литература

Кунельская В. Я. Микозы в оториноларингологии. — М.: Медицина, 1989. — 320 с.
Старосветский Б. М. Хронический фарингит грибковой этиологии: Дис. … канд. мед. наук. — М., 1990.
Сметник В. П., Марченко Л. А., Чернуха Г. Е. Опыт применения Микофлюкана (флуконазола) для лечения кандидозного вульвовагинита // Лечащий Врач. — 2004. — № 2. — С. 2 — 3.
Маликов В. Е., Жарикова Н. Е., Романовская Т. А., Рассказов Д. Н. Этиология вагинального кандидоза и проблема устойчивости к антимикотикам // Контрацепция и здоровье женщин. — 2002. — № 1. — С. 9 — 16.
Анкирская А. С., Муравьева В. В., Демидова Е. М., Карпова О. Ю., Зайдиева Я. З., Фурсова С. А. Дифлюкан 150: опыт лечения и профилактика вагинального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 1998. — № 3. — С. 65 — 67.
Роговская С. Н., Прилепская В. Н., Байрамова Г. Р. Опыт применения дифлюкана при лечении генитального кандидоза // Вестник дерматологии и венерологии. — 1997. — № 1. — С. 100 — 101.

В. Я. Кунельская, доктор медицинских наук, профессор ГКБ № 31, Москва

Фармакокинетика

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, прием пищи не влияет на скорость всасывания флуконазол а, его биодоступность — 90%.

Время максимальной концентрации после приема внутрь, натощак 150 мг препарата 0,5-1,5 ч и составляет 90% от концентрации в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5-3,5 мг/л. Период полувыведения флуконазола составляет 30 ч. Связь с белками плазмы 11-12%. Концентрация в плазме находится в прямой зависимости от дозы. 90% уровень равновесной концентрации достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сут).

Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня концентрации, соответствующий 90% равновесной концентрации, ко второму дню.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогична таковой в плазме крови. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч.

Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и клиренсом креатинина. После гемодиализа в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%.

Показания к применению

Показаниями к применению капсул Флуконазол являются:

Криптококковая инфекция, включая специфическое поражение оболочек головного мозга (криптококковый менингит) у пациентов на фоне иммунодефицита или с нормальным состоянием функциональной активности иммунитета.
Тяжелая форма кандидоза с генерализацией инфекционного процесса и поражением значительного объема тканей (слизистые оболочки различных органов, кожа, брюшина, эндокард, глаза, дыхательные и мочевые пути). В большинстве случаев инфекция развивается на фоне выраженного снижения функциональной активности иммунной системы при злокачественных новообразованиях, лечении цитостатиками, иммуносупрессорами, а также у пациентов, находящихся длительное время в отделении интенсивной терапии.
Локализованный кандидоз, развивающийся на слизистых оболочках полости рта и верхних отделов пищеварительного тракта, на структурах урогенитального тракта – препарат в лекарственной форме для системного применения используется в случае недостаточной эффективности мази или крема для местного применения.
Дерматомикозы, которые локализуются на коже стоп, туловища, паховой области.
Отрубевидный (разноцветный) лишай.
Грибковое поражение ногтевых пластинок (онихомикоз).
Глубокие эндемические микозы, которые могут включать паракокцидиомикоз, кокцидиомикоз, гистоплазмоз у пациентов с нормальной функциональной активностью иммунитета.

Препарат также применяется для профилактики развития грибковой инфекции у пациентов с нормальным или нарушенным иммунитетом.

Способ применения и дозировка

Капсулы Флуконазол предназначены для приема внутрь. Их не разжевывают и запивают достаточным количеством жидкости. Дозировка и режим применения препарата зависят от медицинских показаний:

Криптококковый менингит у взрослых и детей старше 15-ти лет – в первый день препарат назначается в дозировке 400 мг в сутки, затем переходят на поддерживающую дозу 200 мг в день.
Профилактика обострения криптококкового менингита у пациентов с выраженным иммунодефицитом, в частности на фоне СПИДа – после завершения курса первичной терапии, направленной на максимальное уничтожение возбудителя заболевания препарат назначается в суточной дозировке 200 мг.
Генерализованный кандидоз – в первые дни назначается 400 мг в день, затем переходят на 200 мг в день. В случае отсутствия достаточного терапевтического эффекта снова переходят на дозу 400 мг.
Кандидоз, локализующийся на слизистой оболочке полости рта, пищевода – 150 мг 1 раз в день от 14 до 28 дней (в зависимости от скорости достижения терапевтического результата).
Вагинальный кандидоз у женщин (молочница) – 150 мг однократно, для профилактики обострения через 1 месяц прием препарата повторяется. Иногда при недостаточной эффективности и хроническом течения данной формы кандидоза врач устанавливает дозировку и режим применения, включая длительность курса терапии, индивидуально.
Профилактика кандидоза различной локализации – дозировка устанавливается врачом индивидуально, она может варьировать от 50 до 400 мг в день.
Отрубевидный лишай – 300 мг в день 1 раз в неделю в течение 3-х недель, данная схема при необходимости может корригироваться лечащим врачом.
Дерматомикозы, включая поражение кожи стоп – 150 мг 1 раз в неделю 3-4 недели.
Онихомикоз – 150 мг 1 раз в неделю, курс лечения продолжается до полного замещения ногтевой пластинки, при необходимости он может повторяться.
Глубокие эндемические микозы – дозировка препарата варьирует от 200 до 400 мг в день, длительность курса терапии может достигать 24 месяцев.

Режим применения капсул Флуконазол у детей имеет определенные сходства со взрослыми. Важным условием является избегание превышения дозы 400 мг в сутки. В большинстве случаев режим применения, дозировка и длительность курса терапии устанавливаются врачом индивидуально.

Флуконазол в терапии кандидоза

последние годы существенно повысилась распространенность грибковых заболеваний, что связано с широким и не всегда рациональным применением антибиотиков, цитостатиков, кортикостероидных гормонов, повышением частоты внутрибольничных инфекций, развитием иммунодефицитных состояний.

Наиболее часто в клинической практике встречается кандидоз, вызываемый дрожжеподобным грибком Candida albicans

. Развитию кандидоза способствуют как местные, так и системные факторы. Например, при кандидозе кожи большое значение имеет наличие мацерации, опрелости, паронихий. Наиболее часто кандидоз встречается у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией, гемобластозами, а также при длительном и неконтролируемом приеме антибиотиков и кортикостероидных гормонов.

Клинические проявления

кандидоза характеризуются поражением слизистых оболочек полости рта (стоматит), пищевода (эзофагит), урогенитального тракта, кожи и ногтей. К наиболее тяжелым проявлениям приводит гематогенная диссеминация (эндокардиты, менингиты, артриты, остеомиелиты, абсцесс головного мозга).

Кожные поражения при кандидозе характеризуются появлением пузырьков, пустул, которые быстро вскрываются и на их месте образуется эрозия. Очаги темно-красного цвета, блестящие, с влажной поверхностью, четкими границами и полоской отслаивающегося рогового слоя эпидермиса. У детей процесс может распространиться на кожу бедер, ягодиц, живота. Часто наблюдается появление межпальцевой кандидозной эрозии, чаще между III и IV IV и V пальцами кистей рук, реже стоп. Из субъективных ощущений отмечаются зуд, жжение, иногда болезненность в области поражения.

Кандидоз слизистой полости рта характеризуется поражением слизистой щек, языка, десен, углов рта. Процесс начинается с покраснения слизистой, затем появляются налеты белого цвета, сливающиеся с образованием крупных пленок. Вначале пленки легко отделяются, затем становятся плотными. В углах рта образуются трещины с выраженной мацерацией, отмечается жжение и болезненность при приеме пищи.

Кандидоз ногтевых валиков и ногтей начинается с покраснения и припухлости валика у основания ногтя, который набухает и при надавливании выделяется гной или сукровица. При внедрении грибковой инфекции в ногтевую пластинку она становится желтоватой, тусклой.

Урогенитальный кандидоз может протекать в острой или хронической форме. Острая форма характеризуется покраснением слизистой, наличием пузырьков, точечных эрозий и наличием творожистых или хлопьевидных, сливкообразных выделений. Пораженная слизистая имеет склонность к кровоточивости и появлению трещин в области преддверия влагалища и промежности. Зуд характерен для кандидоза вульвы, больших и малых половых губ, усиливается во время менструации, полового контакта и при длительной ходьбе. Для хронического урогенитального кандидоза характерны инфильтрация и трещины в области клитора, ануса, промежности и паховых складок. Кандидоз органов мочевыделения протекает в виде уретрита, цистита, пиелонефрита. Кандидозный цистит характеризуется частым мочеиспусканием, болями в надлобковой области. При уретрите появляются слизисто-гнойные выделения белого или желтого цвета, преимущественно в утреннее время. Зуд и жжение усиливаются при мочеиспускании.

Кандидозный баланопостит проявляется покраснением, отечностью головки полового члена, зудом и жжением при мочеиспускании. На соприкасающихся поверхностях головки и крайней плоти образуются пленки желтоватого цвета и рыхлая творожистая масса.

При кандидозе пищеварительного тракта развивается поражение пищевода, желудка, кишечника и желчного пузыря, что связано с распространением инфекции из полости рта и глотки. Больные жалуются на тошноту, отрыжку, рвоту, жидкий стул с примесью слизи, боли в животе. Слизистая оболочка гиперемирована, эрозирована, покрыта множественными налетами белого или желтого цвета.

Кандидозное поражение центральной нервной системы протекает по типу менингита, развивается в результате гематогенной диссеминации инфекции. Специфические клинические проявления отсутствуют, грибковая инфекция часто подтверждается только на аутопсии.

Гематогенная диссеминация грибковой инфекции C. albicans

сопровождается лихорадкой, токсическими и очаговыми проявлениями (абсцесс сетчатки, кандидоз эндокарда, артриты, менингит, пневмония).

Кандидозный сепсис развивается при поражении слизистой оболочки ротовой полости и пищевода у детей раннего возраста и у больных сахарным диабетом, ВИЧ-инфекцией. В клинической картине преобладают симптомы интоксикации, резкие подъемы и спады температуры, снижение артериального давления.

Диагностика кандидоза

основана на клинических проявлениях (зуд, жжение, налеты, отек слизистых, гиперемия и другие), микробиологических тестах (культивирование
in vitro
, гистология и выявление специфических антигенов в реакции иммунофлюоресценции с моноклональными антителами против
C. albicans
, выявление специфических антител методом иммуноферментного анализа).

Для лечения кандидоза

применяют антимикотические препараты системного действия (полиеновые антимикотики, триазольные производные, пиримидиновые производные и аллиламины). Среди триазольных производных ведущее место занимает
флуконазол (Микосист)
, являющийся селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибка.

Флуконазол высокоактивен в отношении C. albicans

: лишь около 3-5% штаммов
C. albicans
резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность.
Candida krusei
и отдельные штаммы
Candida glabrata
резистентны к флуконазолу.

После перорального приема флуконазола более 90% препарата попадает в системный кровоток. Он отлично проникает в слюну, мокроту, мочу и другие тканевые жидкости. Выводится флуконазол преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек – 27-34 ч. Микосист (флуконазол) выпускается в двух формах – для внутривенного и для перорального введения, пероральная форма обладает очень хорошей биодоступностью.

Флуконазол является препаратом выбора при кандидозной инфекции мочевыводящих путей, эзофагите, перитоните, раневой инфекции, используется в лечении фебрильных нейтропений. При урогенитальном кандидозе флуконазол назначают в дозе от 50 до 200 мг в сутки в течение 7-28 дней. При кандидозном эзофагите рекомендуется доза 400 мг с последующим снижением до 200 мг.

Флуконазол считается средством выбора в системной терапии кандидоза полости рта. При орофарингеальном кандидозе флуконазол взрослым назначают в дозе 100 мг один раз в сутки в течение 7-14 дней. При атрофическом кандидозе полости рта предпочтительно назначать флуконазол в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней. При развивающейся устойчивости C. albicans

дозу флуконазола повышают до 400–800 мг/сут. При частых рецидивах возможно назначение пульс–терапии флуконазолом (150 мг 1 раз в неделю). Интермиттирующие схемы позволяют предотвратить развитие устойчивости.

При кандидозе кожи эффективная доза флуконазола колеблется от 50 до 100 мг в сутки в течение 14-28 дней. При кандидозе кожи стоп мы рекомендуем дозу 150 мг в сутки в течение 14-28 дней.

Выбор лечения кандидной паронихии зависит от стадии процесса, выраженности воспаления, наличия кандидоза кожи или слизистых оболочек, онихомикоза. Флуконазол назначают при сопутствующем онихомикозе, сочетании паронихии с кандидозом кожи или слизистых оболочек. В этих случаях только местная терапия не гарантирует излечения и элиминации возбудителя. Флуконазол назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 2–6 нед. Системную терапию можно сочетать с лечением местными антисептиками или противогрибковыми средствами.

Для профилактики кандидоза при проведении антибиотикотерапии доза флуконазола составляет от 50 до 300 мг в сутки однократно, в зависимости от риска развития грибковой инфекции.

У детей суточная доза составляет 3 мг/кг веса в сутки. В первый день целесообразно назначить ударную дозу 6 мг/кг в сутки. Длительность терапии у детей составляет от 1 до 14 дней, в зависимости от тяжести кандидозной инфекции.

Флуконазол хорошо переносится, побочные реакции встречаются в основном со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, тошнота, метеоризм), реже наблюдается головная боль, кожные высыпания.

Противопоказания к применению

Медицинскими противопоказаниями для приема капсул Флуконазол служат патологические и физиологические процессы в организме пациента, к которым относятся:

Одновременный прием препарата терфинадина, астемизола, а также других лекарственных средств, которые приводят к удлинению интервала QT на электрокардиограмме (особенно в случае применения капсул Флуконазол в суточной дозировке, превышающей 400 мг).
Детский возраст до 4-х лет.
Индивидуальная непереносимость основного действующего компонента или дополнительных веществ данного медикаментозного средства.

С осторожностью лекарственное средство используется при сопутствующей печеночной или почечной недостаточности, появлении сыпи на коже у пациентов с генерализованными системными грибковыми инфекциями, одновременное применение препарата в суточной дозировке менее 400 мг с терфенадином, хроническом алкоголизме, в случае применения препаратов, которые обладают гепатотоксическим действием, а также у пациентов с высоким риском развития аритмии (нарушение ритма и частоты сокращений сердца) на фоне органической патологии сердца, нарушений электролитного баланса в организме. Также с осторожностью препарат используется у беременных женщин. Перед назначением капсул Флуконазол врач убеждается в отсутствии противопоказаний у пациента.

Противопоказания

гиперчувствительность к препарату (в т.ч. к другим азольным противогрибковым ЛС в анамнезе);

одновременный прием терфенадина (на фоне постоянного приема флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола, а также других препаратов, удлиняющих интервал QT;

детский возраст до 4 лет.

С осторожностью: печеночная и/или почечная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный прием терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, одновременный прием потенциально гепатотоксичных ЛС, алкоголизм, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием ЛС, вызывающих аритмии), беременность.

Побочные действия

Во время применения препарата Флуконазол возможны побочные действия

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (перекрестная со всеми азолами), другие анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции (в том числе синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница).
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия, парестезии, чрезмерная утомляемость, редко — судороги.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость слизистой оболочки полости рта, изменения вкуса, боль в животе, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, редко — нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе тяжелое.
Со стороны органов кроветворения: редко — лейкопения, тромбоцитопения (кровотечения, петехии), нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение продолжительности интервала QT, мерцание/трепетание желудочков, пируэтная тахикардия (torsade de pointes).
Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипергликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.
Прочие: слабость, астения, периферические отеки, нейтропения, кожный зуд, отек легких, лихорадка, повышенная потливость, вертиго.

Применение в период беременности и лактации

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось. Описано несколько случаев множественных врождённых пороков у новорождённых, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врождённые пороки сердца. В настоящее время нет доказательств связи перечисленных врождённых аномалий с применением низких доз флуконазола (150 мг однократно для лечения вульвовагинального кандидоза) в первом триместре беременности.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать средства контрацепции.

Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период грудного вскармливания противопоказано.

Взаимодействие

При применении флуконазола с варфарином увеличивается ПВ (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно следить за показателями ПВ у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств — производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение Флуконазола и пероральных гипогликемических средств у больных диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение Флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентрацию фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах терапевтического интервала.

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25% и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин, дозу Флуконазола целесообразно увеличить.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих Флуконазол, т.к. применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой (прием Флуконазола в дозе 200 мг/сут) приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.

Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола с терфенадином и цизапридом описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades de points).

Одновременное применение флуконазола и гидрохлоротиазида может привести к возрастанию концентрации флуконазола в плазме на 40%.

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении Флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Повышает концентрацию мидазолама, в связи с чем повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Повышает концентрацию такролимуса, в связи с чем возрастает риск нефротоксического действия.

Особые указания

Лечение флуконазолом можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных анализов, но после получения результатов этих исследований терапию необходимо изменить соответствующим образом.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функцию почек и печени. При возникновении нарушений функций почек и печени следует прекратить прием препарата.

Лечение необходимо продолжать до появления клинической и гематологической ремиссии (исключением является острый влагалищный кандидоз). Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными / системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.